Obat peptida umumnya didefinisikan sebagai polimer yang tersusun dari ikatan amino dengan residu asam amino kurang dari 40.Karena aktivitas reseptor yang tinggi dan selektivitas obat peptida dengan risiko efek samping yang rendah, terdapat minat yang kuat terhadap peptida dari industri farmasi.Selama periode ini, banyak juga obat unggulan yang sebagian besar terkonsentrasi di industri penyakit metabolik, seperti analog somalutide GLP-1, peptida penghambat lambung (GIP), glukagon-like peptida-1 (GLP-1) tesiparatida, dan obat ganda lainnya. -agonis reseptor.Apalagi dengan maraknya obat PDC dan RDC.Saat ini, metode pembuatan obat polipeptida terutama mencakup sintesis kimia dan fermentasi biologis.Biofermentasi terutama digunakan untuk menghasilkan peptida panjang.Keuntungannya adalah biaya produksi yang rendah, namun ketidakmampuan untuk memasukkan asam amino yang tidak alami ke dalam rangkaian peptida dan ketidakmampuan untuk melakukan berbagai dekorasi pada rantai peptida.Oleh karena itu, penerapannya juga sangat terbatas.Metode sintesis kimia meliputi sintesis fasa padat dan sintesis fasa cair.Sintesis fase padat memiliki keunggulan signifikan dibandingkan sintesis fase cair: kelebihan bahan dapat digunakan untuk reaksi guna memastikan penggabungan yang lengkap.Asam amino berlebih, zat penyusut, dan produk sampingan dapat dihilangkan dengan operasi pembersihan sederhana, menghindari operasi pasca-pemrosesan dan pemurnian yang rumit serta meningkatkan efisiensi kerja, sehingga metode sintesis fase padat telah menjadi metode yang paling banyak digunakan.“Bahan baku sintesis kimia untuk sintesis peptida meliputi bahan awal, reagen, dan pelarut.”Kualitasnya, terutama kualitas bahan awal, dapat memberikan dampak berbeda terhadap kualitas API.Bahan awal terutama mengacu pada turunan asam amino yang dijamin untuk asam lemak termodifikasi rantai peptida, polietilen glikol, dll. Sebagai fragmen struktural penting, mereka diklasifikasikan sebagai bahan dalam struktur API, yang berhubungan langsung dengan kualitas API.Oleh karena itu, kita harus fokus pada pengendalian bahan awal.
I. Merasionalisasi pemilihan material awal
ICHQ11 dengan jelas mengusulkan bahwa jika produk kimia yang dijual di pasaran digunakan sebagai bahan mentah, pemohon biasanya tidak perlu mendiskusikan kewajarannya.Produk kimia yang dijual di pasaran umumnya tidak hanya dapat digunakan sebagai bahan awal obat saja, namun juga dapat dijual di pasar non farmasi.Senyawa yang dikustomisasi dan disintesis bukan milik produk kimia yang dijual di pasaran.Meskipun tidak ada pasar non-obat untuk melindungi asam amino agar memenuhi definisi ICHQ11 untuk bahan kimia yang dijual di pasaran, bahan kimia tersebut kompak, berbeda secara kimia dan jelas secara struktural, mudah diisolasi dan dimurnikan, serta dapat diidentifikasi dan diuji dengan metode analisis umum. .Mereka memiliki sifat kimia yang stabil dan mudah disimpan, diangkut, dan disintesis
II.Pengendalian zat yang relevan dalam bahan awal
Asam amino pelindung yang disebutkan di atas dimasukkan ke dalam struktur API sebagai bagian struktural penting, yang berhubungan langsung dengan kualitas API.Oleh karena itu, kita harus secara ketat mengontrol kandungan pengotor dalam bahan awal, memahami transformasi dan penghilangan pengotor ini dalam proses yang telah ditetapkan, dan akhirnya memperjelas hubungan antara pengotor tersebut dan pengotor dalam API.
Memahami bahan awal obat polipeptida
Ketiga, residu pelarut pada bahan awal
Secara umum, mengingat kekhususan pembentukan peptida fase padat, sejumlah besar pelarut akan digunakan untuk membersihkan resin peptida setelah menyelesaikan setiap langkah penggabungan asam amino dan pelepasan dari perlindungan.Peptida kasar yang diperoleh dengan memecahkan resin peptida juga akan dibuat dengan HPLC dan dikeringkan dengan cara dibekukan.Oleh karena itu, terdapat sedikit risiko bahwa sejumlah kecil pelarut yang terikat pada asam amino pelindung akan dikirim ke API akhir.Namun, perhatian khusus harus diberikan pada residu pelarut asetat, butil asetat, dan alkohol, karena pelarut ini dapat menyebabkan efek samping dengan asam amino aktif atau rantai peptida selama penggandengan aktif asam amino.Misalnya, selama penggandengan asam amino, sisa asam asetat akan bereaksi dengan gugus amino yang terbuka pada rantai peptida, menghasilkan ujung rantai peptida yang tertutup;Selama aktivitas asam amino, sisa pelarut alkohol dapat bereaksi dengan gugus karboksil aktif, menyebabkan pasivasi asam amino aktif, mengurangi ekuivalen asam amino, dan pada akhirnya mengakibatkan penggabungan asam amino tidak lengkap dan kurangnya pengotor peptida.Perusahaan mengontrol butil asetat, alkohol, metanol, dan asam asetat dalam COA, mengambil asam amino dari Zheng Yuan Biochemical sebagai contoh.Standar untuk butil asetat adalah ≤0,5% butil asetat, yang sebenarnya terdeteksi sebesar 0,10%.Menurut ICHQ3C, butil asetat untuk tiga jenis pelarut, menetapkan standar sebesar 0,5% atau kurang sesuai dengan persyaratan ICHQ3C, namun mengingat asetilasi amino butil asetat dapat menimbulkan risiko, juga menangani butil asetat untuk membakukan penelitian , untuk menentukan standar yang lebih tepat.
Waktu posting: 29 Agustus-2023