Obat peptida umumnya didefinisikan sebagai polimer yang terdiri dari ikatan amida dengan kurang dari 40 residu asam amino. Karena aktivitas reseptor yang tinggi dan selektivitas obat peptida dengan risiko efek samping yang rendah, ada minat yang kuat pada peptida dari industri farmasi. Selama periode ini, ada juga banyak obat bintang, yang terutama terkonsentrasi dalam industri penyakit metabolik, seperti analog somalutide GLP-1, peptida penghambatan lambung (GIP) glukagon-like peptide-1 (GLP-1) tesiparatide dan agonis rekeptor ganda lainnya. Selain itu, dengan munculnya obat PDC dan RDC. Saat ini, metode persiapan obat polipeptida terutama mencakup sintesis kimia dan fermentasi biologis. Biofermentasi terutama digunakan untuk menghasilkan peptida panjang. Keuntungannya adalah biaya produksi yang rendah, tetapi ketidakmampuan untuk memperkenalkan asam amino yang tidak alami ke dalam urutan peptida dan ketidakmampuan untuk melakukan berbagai dekorasi pada rantai peptida. Oleh karena itu, aplikasinya juga sangat terbatas. Metode sintesis kimia meliputi sintesis fase padat dan sintesis fase cair. Sintesis fase padat memiliki keunggulan yang signifikan dibandingkan sintesis fase cair: kelebihan bahan dapat digunakan untuk reaksi untuk memastikan kopling lengkap. Kelebihan asam amino, agen penyusutan, dan produk sampingan dapat dihilangkan dengan operasi pembersihan sederhana, menghindari operasi pasca pemrosesan dan pemurnian yang kompleks dan meningkatkan efisiensi kerja, sehingga metode sintesis fase padat telah menjadi yang paling banyak digunakan. "Bahan baku sintesis kimia untuk sintesis peptida termasuk bahan awal, reagen, dan pelarut." Kualitas mereka, terutama kualitas bahan awal, dapat memiliki dampak yang berbeda pada kualitas API. Bahan awal terutama mengacu pada turunan asam amino yang dijamin untuk rantai peptida yang dimodifikasi asam lemak, polietilen glikol, dll. Sebagai fragmen struktural yang penting, mereka diklasifikasikan sebagai bahan dalam struktur API, yang secara langsung terkait dengan kualitas API. Oleh karena itu, kita harus fokus pada kontrol materi awal.
I. merasionalisasi pemilihan material awal
ICHQ11 dengan jelas mengusulkan bahwa jika produk kimia yang dijual di pasaran digunakan sebagai bahan baku awal, pemohon biasanya tidak perlu membahas alasannya. Produk kimia yang dijual di pasaran umumnya dapat digunakan tidak hanya sebagai bahan awal untuk obat-obatan, tetapi juga dapat dijual di pasar non-farmasi. Senyawa yang disesuaikan dan disintesis bukan milik produk kimia yang dijual di pasaran. Meskipun tidak ada pasar non-medis untuk melindungi asam amino untuk memenuhi definisi ICHQ11 dari bahan kimia yang dijual di pasaran, mereka kompak, berbeda secara kimia dan jelas secara struktural, mudah diisolasi dan dimurnikan, dan dapat diidentifikasi dan diuji dengan metode analitik yang umum. Mereka memiliki sifat kimia yang stabil dan mudah disimpan, diangkut, dan disintesis
Ii. Kontrol zat yang relevan dalam bahan awal
Asam amino pelindung yang disebutkan di atas dimasukkan ke dalam struktur API sebagai bagian struktural yang penting, yang secara langsung terkait dengan kualitas API. Oleh karena itu, kita harus secara ketat mengendalikan konten pengotor dalam materi awal, memahami transformasi dan penghapusan kotoran ini dalam proses yang ditetapkan, dan akhirnya mengklarifikasi hubungan antara mereka dan kotoran dalam API.
Pemahaman bahan awal obat polipeptida
Ketiga, residu pelarut dalam bahan awal
Secara umum, mengingat spesifisitas generasi peptida fase padat, sejumlah besar pelarut akan digunakan untuk membersihkan resin peptida setelah menyelesaikan setiap langkah kopling dan detasemen asam amino dari perlindungan. Peptida mentah yang diperoleh dengan memecahkan resin peptida juga akan dibuat oleh HPLC dan beku-kering. Dengan demikian, ada sedikit risiko bahwa sejumlah kecil pelarut yang melekat pada asam amino pelindung akan dikirim ke API akhir. Namun, perhatian khusus harus diberikan pada residu asetat, butil asetat, dan pelarut alkohol, karena pelarut ini dapat menyebabkan efek samping dengan asam amino aktif atau rantai peptida selama kopling aktif asam amino. Sebagai contoh, selama kopling asam amino, asam asetat residual akan bereaksi dengan gugus amino yang terbuka pada rantai peptida, menghasilkan ujung tertutup rantai peptida; Selama aktivitas asam amino, pelarut alkohol residual dapat bereaksi dengan gugus karboksil aktif, yang mengarah pada pasif dari asam amino aktif, mengurangi setara asam amino, dan pada akhirnya mengakibatkan kopling asam amino yang tidak lengkap dan kurangnya pengotor peptida. Perusahaan mengontrol butil asetat, alkohol, metanol, dan asam asetat dalam COA, mengambil asam amino dari biokimia Zheng Yuan sebagai contoh. Standar untuk butil asetat adalah ≤0,5% butil asetat, yang sebenarnya terdeteksi menjadi 0,10%. Menurut ICHQ3C, butil asetat untuk tiga jenis pelarut, menetapkan standar untuk 0,5% atau kurang sejalan dengan persyaratan ICHQ3C, tetapi mempertimbangkan asetat amino butil asetat dapat menyebabkan risiko, juga menangani butil asetat untuk menstandarkan penelitian, untuk menentukan standar yang lebih tepat.
Waktu posting: 2025-07-02