Aplikasi dan Struktur Ziconotide Polyacetate

Ziconotide polyacetate, dipasarkan sebagai prialt, adalah asam peptida tiga-amino 27-amino, toksin peptida tiga-disulfida yang disintesis dari siput magus siput laut Pasifik Selatan. Ini adalah yang pertama dari kelas baru obat neuroterapi, milik blocker saluran kalsium tipe-N (NCCBS). Ini secara selektif berikatan dengan saluran kalsium elektrosensitif tipe-N di terminal dendrit dan akson, sehingga menghambat aferen stimulus nosiseptif awal. Ini diindikasikan untuk pasien dengan nyeri kronis parah yang membutuhkan pengobatan intratekal dan yang memiliki toleransi yang buruk atau kemanjuran yang buruk terhadap metode analgesik lainnya, seperti analgesik sistemik atau morfin intratekal. "Ziconotide polyacetate intratekal efektif untuk pengobatan neuralgia postherpetic, nyeri tungkai hantu, nyeri neuropatik terkait HIV, nyeri kanker refraktori, dan nyeri pasca bedah."

Ziconotide polyacetate adalah conotoxin sintetis Ω-MⅶA yang awalnya dilaporkan sebagai komponen polipeptida dari konotoksin halusinogenik. Urutan asam aminonya terdiri dari 25 asam amino: cys-lys-gly-lys-gly-ala-lys-cys-ser-arg-leu-met-tyr-asp-cys-thr-gly-ser-cys-arg-scr-gly-lya-cys-cys-amise. Aktivitas farmakologis dari polipeptida ini tergantung pada ikatan disulfida yang utuh, dan koneksi ini merupakan penentu utama struktur molekul. Struktur 3D ziconotide polyacetate diperoleh oleh NMR. Ikatan disulfida C1-C16, C8-C20 dan C15-C25 melipat polipeptida ke dalam persimpangan-fungsi, menunjukkan karakteristik keluarga Ω. Selain itu, β-lipatan 3 untai hadir dalam struktur, yang selanjutnya meningkatkan stabilitasnya. Permukaan ziconotide polyacetate menunjukkan tingkat hidrofilisitas yang tinggi karena interaksi muatan dan polaritas asam amino.

Struktur ziconotide polyacetate menunjukkan potensinya sebagai obat: pertama, panjang urutan asam amino dan lipatannya untuk membentuk struktur aktif memberikan peluang baru untuk sintesis buatan dan aplikasi klinis; Kedua, hidrofilisitas molekul memudahkan untuk membentuk bentuk obat yang terhidrasi; Ketiga, stabilitas ziconotide polyacetate dapat dipengaruhi oleh agen pengoksidasi atau agen pereduksi seperti oksigen karena ikatan disulfida dan metionin pada posisi 12; Akhirnya, ukuran relatif dan hidrofilisitasnya membatasi kemampuannya untuk menembus jaringan, yang berarti bahwa ziconotide polyacetate dapat dikirim langsung ke daerah seluler terapi yang ditargetkan untuk hasil yang optimal. Aksi farmakologis

Polyacetate ziconotide intratekal efektif pada beberapa model nyeri tikus, seperti nyeri radang dan nyeri neuropatik kronis. Selain itu, hasil ini juga dengan jelas menunjukkan bahwa ziconotide polyacetate mencapai efek analgesiknya dengan bertindak pada target N-VSCC.

Mekanisme klinis aksi obat ini tidak diketahui. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa ia dapat mengikat dan memblokir saluran kalsium tipe N dalam saraf aferen nosiseptif primer superfisial di tanduk dorsal tulang belakang, sehingga menghambat pelepasan neurotransmiter rangsang dari terminal saraf aferen primer untuk menahan persepsi cedera.

Struktur ziconotide polyacetate terdiri dari tiga ikatan disulfida, membentuk struktur yang ringkas dan kaku dan mengandung empat loop asimetris. Ini memungkinkannya untuk mengikat NCC dengan afinitas dan selektivitas tinggi, sehingga secara reversibel menghalangi masuknya ion kalsium dan menghambat rangsangan neuronal dan pelepasan neurotransmitter. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa ziconotide polyacetate mampu mengurangi rasa sakit dalam model tikus eksperimental secara reversibel dan tergantung dosis. Selain itu, ziconotide polyacetate mungkin memiliki efek spesifik pada reseptor nyeri. Ketika diaplikasikan langsung ke lokasi cedera saraf pada tikus, ziconotide polyacetate mengurangi hiperalgesia termal dan secara mekanis memicu nyeri, tetapi tidak berpengaruh pada saraf tikus normal. Ziconotide polyacetate tidak menyebabkan toleransi efek analgesik ketika diberikan pada tikus dengan injeksi intratekal. Tidak seperti morfin, injeksi intratekal ziconotide polyacetate tidak menginduksi depresi pernapasan pada tikus ketika dosis antinociceptive digunakan. "Setelah pemberian intratekal ziconotide polyacetate (1, 5, 7,5, atau 10μg per jam) pada 24 pasien dengan nyeri kronis, tidak ada dosis - atau perubahan terkait waktu dalam laju pernapasan, pulsa, dan tekanan darah diamati, dan tidak ada perubahan dalam penilaian fisik atau mental yang dicatat." Studi in vitro menunjukkan bahwa ziconotide polyacetate sebagian menghalangi pelepasan norepinefrin tanpa mempengaruhi pelepasan GABA dan glutamat, dan tidak menghalangi saluran ion reseptor asetilkolin nikotinik dalam neuron.